T wave
Article information
Trans Abstract
The T wave in a surface electrocardiogram (ECG) indicates the diastolic phase in the cardiac cycle. Even though the cellular basis of T-wave morphology in surface ECG remains unclear in clinical cardiology, the morphology may be determined by the transmural voltage gradient during the repolarization period that underlies the changes in the T wave and QT interval. The heterogeneous distribution of electrophysiological activity across the heart is essential for normal cardiac function. However, excessive heterogeneity may contribute to arrhythmogenesis and sudden cardiac death. This paper will provide an overview of T wave genesis and the contribution to action potential duration (APD), in which ion channels are involved in the repolarization period, with special emphasis on K+ channels involved in phase 3 repolarization. These channels are primarily Kv11.1 (hERG1), Kv7.1 (KCNQ1), and Kir2.1 (KCNJ2), which are the α-subunits responsible for conducting IKr, IKs, and IK1. Changes in the T wave and QT interval that are affected by both functional loss and gain of these currents are associated with various arrhythmogenic diseases. This review also briefly discusses arrhythmogenesis in diseases that are manifested by changes in the T wave and QT interval.
서론
심장 주기를 기준으로 T파는 심실의 재분극 과정을 의미하는 파형이다. T파의 형태는 정상적인 경우 P파와 유사한 전기축을 보여 V1 유도에서는 이상성 형태로 표현이 가능하고, aVR 유도에서는 음성의 뒤집어진 형태를 보인다. T파의 지속시간은 T파만을 별도로 구분하여 평가하지 않으며, 흔히 QT 간격을 이용하여 평가한다. T파의 높이는 정상적으로 사지유도에서 0.5 mV 이하, 흉부유도에서는 1.5 mV를 넘지 않는 것으로 평가되고 있다. T파의 전기축은 QRS 축과 연관시켜 평가하며, 수직면(vertical plane)은 사지유도를 기준으로 QRS-T각이 45도를 넘지 않고, 수평면(horizontal plane)은 흉부유도를 기준으로 유아기에서 뒤쪽으로 향하는 V5–6, 유도에서 음성의 T파를 보이나 나이가 듦에 따라 점차 전방으로 향하게 된다.
Genesis of T wave; transmural gradients in repolarization
하나의 심근세포를 생각하면 세포막을 통한 이온의 흐름이 탈분극 과정과 재분극 과정에서 반대방향으로 이루어지므로 QRS파와 T파의 방향이 반대일 것으로 예상된다. 하지만 심실 전체로 볼 때 재분극 과정은 탈분극 과정과는 다르게 심외막이 심내막에 비하여 상대적으로 빠르게 재분극이 완료된다. 즉, 역방향으로 진행이 완료되는 재분극 과정으로 인하여 심내막 부위가 심외막 부위에 비하여 높은 전위를 보이는 전위차(∼)가 발생한다. 이 전위차에 의하여 T파와 QRS 파형이 같은 방향으로, 즉 concordant한 형태로 설명할 수 있다.
이러한 전위차는 재분극 과정 중에 심근세포 사이의 전기생리학적 불균질성에 의하여 발생한다. 심실 벽을 구성하는 심근세포는 형태적으로 매우 단일한 형태를 보이나, 전기생리학적인 면에서는 불균질성(heterogeneity)을 지니는 것으로 알려져 있으며, 이러한 전기적 특성은 정상적인 심기능의 유지에 필요하고, 또한 심전도에서 관찰되는 QRS 파와 T파 형성의 기전이 되기도 한다.1
Fetal state와 adult state사이의 심장 발육과정을 비교해 보면 심장의 발육 정도에 따라 시기적으로 이온 통로(ion channel)를 담당하는 gene expression의 정도에 차이가 있으며, 이러한 차이는 성인이 된 이후에도 심실의 부위에 따라 불균질성을 보인다. Impulse propagation 과정 중에 중요한 역할을 담당하는 SCN5A (the cardiac sodium channel gene)과 GJA1 (Cx43)을 예로 보면 두 gene의 expression 정도가 심외막과 심내막 사이에 차이를 보이고, 심외막 심근 부위에서 두 gene의 expression 정도는 심내막과 비교하여 상대적으로 적은 것으로 보고되고 있다.2,3 결국 transcriptional factor에 의한 심근 부위에 따른 이온 통로의 표현 정도가 차이가 나며, 이러한 결과에 의해 심근의 활성화 과정과 재분극 과정에 불균질성이 나타나게 된다. 어느 한 시점에서 특정 심근 부위의 재분극 정도는 해당 심근이 탈분극되어 활성화 시기(activation time)와 해당 심근의 action potential duration (APD)에 의하여 결정된다. 따라서 모든 심근세포의 APD가 동일하다 하더라도 심실 각 부위의 탈분극에 따른 활성화 시기의 차이에 의해서도 재분극 시작점이 차이가 나게 되고, 그 결과 재분극 과정의 차이가 발생할 수 있다. 이러한 활성화 시기가 재분극에 미치는 영향을 평가하기 위하여 van Dam 등은4 DC-shock을 통해 심근 활성화를 동시에 유도한 후 관찰되는 T파의 형태 변화를 확인함으로써 T파의 형성에는 심실의 활성화 시기의 차이뿐만 아니라 심실 전벽에 걸쳐서 APD의 차이가 존재하며, 이러한 차이가 T파의 형성에 관여한다고 주장하였다. 더욱이 인간을 포함한 많은 종에서 심내막 심근세포의 APD가 심외막 심근세포와 비교하여 상대적으로 긴 것으로 보고되고 있다. 특히 심실중막(mid myocardium)을 구성하는 심근세포 중에는 M-cell이라고 하는 매우 긴 APD를 보이는 세포들이 존재하는 것으로 알려져 있다.1 이 M-cell은 조직학적으로는 심내외막 심근세포와 매우 유사하나, 전기생리학적 혹은 약동학적인 측면에서는 일반심근세포와 purkinje세포의 hybrid 같은 특징을 보인다. 이러한 M-cell은 관류상태의 개 심장 절편에서 심근세포의 활동전위를 microelectrode recording한 실험에서 그 특징이 확인되었으며,5 개에서 확인되는 이러한 전기생리학적인 특징의 배경에는 주위 심근세포와는 다른 상대적으로 작은 slowly activating rectifier current (IKs)와 반면, 상대적으로 크게 활성화된 late sodium current (late INa)와 Na-Ca exchange current (INa-Ca)의 역할이 있었다.6
Yan 등은7 관류상태의 개 심장 절편을 이용한 실험에서 재분극 과정 중에 M-cell을 기준으로 심내막과 심외막 사이에 전위차가 발생되며, 이로 인해 서로 반대방향으로 작용하는 전류흐름이 발생하고 이 전류흐름의 크기와 방향이 T파의 형태를 결정짓는 중요인자로 작용한다고 하였다. 이러한 전위차이의 변화과정 중에서 심외막의 재분극 완료 시점이 T파의 정점과 일치하며, M-cell의 재분극 완료 시점은 T파의 끝부분이 되는 것으로 설명하였다(Figure 1).8 즉 이러한 M-cell의 긴 APD가 역방향으로 완료되는 재분극 과정의 기전이 되며, T파 형태 결정의 중요한 요소가 되는 것으로 알려지고 있다. 그러나 인간 심장에서 M-cell의 존재와 그 역할에 대해서는 연구자에 따라 일치되지 않는 연구 결과가 보고되기도 한다.9 그럼에도 현재까지의 연구 결과는 대부분 재분극 과정의 진행에 따라 심실 전벽에 걸쳐 발생되는 전위차가 T파 형성의 주된 기전이 되는 것으로 설명하고 있으며, 재분극 과정의 순서(sequence)보다는 활성막 활동전위(transmembrane action potential)의 phase 1–3에 걸쳐 발생되는 국소 심근 사이의 전위차이가 어느 정도인가에 따라 T파 모양이 결정되는 것으로 알려지고 있다. 또한, 심전도 각 유도에 따른 T파 형태의 결정에는 각 부위의 재분극 과정의 전위차 이외에 left-right, apico-basal, anterior-posterior transmural gradient가 종합적으로 영향을 미치는 것으로 보고되고 있으며,10 T파의 정점은 심근세포 중 약 25% 정도의 심근세포에서 재분극이 완료되는 시기에 해당된다고 한다.11
Ion channels involved in repolarization; K+ channel
이러한 재분극 과정은 여러 이온 통로의 작용에 의해 결정되며, 이온 통로의 분포 및 기능적 변화는 재분극 과정의 변화로 나타난다. 우선 정상적인 이온 통로의 작용을 살펴보면, phase 1–3에서는 포타슘 이온 통로(K+ channel)가 중요한 역할을 담당한다. Phase 2 활동전위 고원기(plateau phase)에서는 inward calcium current (ICa)가 발생하게 되며, 이와 더불어 delayed rectifier potassium outward (IK) current가 나타나게 된다. 칼슘 이온 통로(Ca2+ channel)가 열리게 되면 농도 차이에 의하여 세포 밖에 있는 Ca2+ ion의 세포 내 유입이 이루어지며, 이 시기의 막전위 변화는 내향(inward) 전류인 ICa와 외향(outward) 전류인 IK 사이의 균형에 의하여 결정된다. 재분극 과정 중 가장 결정적인 시기는 phase 3로서 이 시기를 결정 짓는 가장 중요한 ionic current 는 IKr, IKs와 IK1이다. 이 current를 담당하는 이온 통로의 alpha-subunits를 coding하는 gene으로는 Kv11.1 (hERG1), Kv7.1 (KCNQ1)과 Kir2.1 (KCNJ2)들이 밝혀져 있으며,12 포타슘 이온 통로는 그 작동 방식에 따라 다음과 같이 구분한다(Figure 2).13
(I) Transient outward current: Ito는 재분극 초기에 작동되는 포타슘 이온 통로로 신속히 활성화되었다가 곧이어 비활성화되는 특징을 보인다.
(II) Delayed rectifier K+ channel에는 세가지의 서로 다른 전류흐름을 담당하는 IKur, IKr, IKs channel이 포함되나 IKur은 주로 심방세포에 존재한다. 이 세가지 포타슘 이온 통로는 양전위(positive potential) 상태에서 활성화되며, 활성화 과정에서 ultrarapid, rapid, 그리고 느리게 서로 구분되는 활성화 시점의 차이를 보인다. IKur과 IKs의 비활성화 (inactivation; non-conducting inactivated state) 변환 과정은 느리며, 반면 IKr의 비활성화 변환 과정은 빠르다. 이 통로를 통한 전류흐름이 재분극 과정에 미치는 영향은 open 상태의 이온 통로의 숫자와 재분극 과정을 통해 막전위가 안정 시 막전위에 근접한 정도에 의해 결정되는 여러 전기화학적 유도과정에 의해 결정된다. 일련의 재분극 과정 중에 −60 mV의 재분극 막전위에 도달하면 IKr은 inactivation 상태에서 open 상태로 신속히 변환되었다가 서서히 deactivation (closed state)되는 과정을 보인다.14 그러므로 이 일련의 과정 중에 특히 고원기 동안 Ikr은 부분적으로 inward rectification을 보인다(Figure 3).12 ‘Rectify’라는 용어의 사전적 의미는 ‘정상으로 돌려 놓다’라는 뜻이며, inward rectification이라는 의미는 대상 통로를 통한 이온의 흐름을 평가할 때 세포 내로의 유입이 상대적으로 용이한 상태를 의미한다. 따라서 IKr current의 inactivation은 세포 외로의 포타슘 이온의 방출이 일시적으로 저하되는 상태를 의미하므로 포타슘 이온의 일시적인 세포 내 농도 유지에 기여하는 것으로 이해할 수 있다. 그러나 IKr은 negative한 막전위 상태에서 다시 활성화(open)되어 재분극의 마지막 과정을 강력하게 유도하게 된다.
(III) 가장 중요한 inward rectifier K+ current는 Ik1이다. 이 포타슘 이온 통로는 항상 열려있는 상태로 유지되나 막전위가 −120 mV에서 +50 mV로 변화되는 재분극 기간 동안에는 포타슘 이온의 세포막 내외로의 이동과정 중 세포 내로의 포타슘 이온 이동이 상대적으로 우세하게 유지되는 inward rectification을 보인다. 그러나 심장 박동이 반복되는 생리적 조건 하에서 IK1을 구성하는 포타슘 이온의 주된 이동은 outward 한 방향으로 이루어진다. 이외에도 심방심근 세포에는 Ach-dependent한 IK,ACh과 생리적인 상태에서는 작동하지 않는 IK,ATP가 존재하여 inward rectifier K+ current 로 작동하며, 이 통로의 IK,ACh와 IK,ATP 통로의 활성화는 APD 의 단축을 유도한다.14
이와 같이 포타슘 이온 통로는 막전위 재분극 과정에 매우 중요한 역할을 담당한다. 더욱이 이 이온 통로를 통해 이루어지는 재분극 과정은 T파의 형태뿐만 아니라 재분극의 완료 시점과 이로 인한 불응기(refractory period)를 결정짓는다. K+ currents의 증가는 APD의 단축을 유도하여 reentry 기전의 발생을 촉진시킬 수 있으며, 반대로 K+ currents의 감소는 APD의 연장을 초래하여 불응기의 연장을 유도한다. 따라서 reentry 발생 측면에서 서로 상충되는 전기적 현상을 유도할 수 있다. 이러한 전기적 현상을 이용하여 적당한 정도의 APD의 연장을 유도하여 항부정맥 효과를 도모하는 약제들이 존재하며, 대표적으로 class III 계열의 항부정맥제가 포타슘 이온 통로를 차단하는 효과를 통해 항부정맥 제제로서의 효능을 갖는다. QT 간격은 심전도에서 심실의 탈분극을 의미하는 QRS파로부터 T파가 완료되는 시점까지의 시간 간격을 의미하므로 결국 APD의 연장에서 비롯된다. 따라서 QT 간격의 연장은 IKs, IKr, IK1을 억제하거나 혹은 ICa, late INa를 증가시킴으로써 APD를 연장시킬 수 있는 약제에 의한 반응, 혹은 선천척으로 관련 이온 통로를 coding하는 gene의 결함을 보이는 질환에서 QT 간격의 연장으로 표현된다. 지나친 APD의 연장은 잘 알려진 바와 같이 torsade des pointes의 기전으로 알려진 triggered activity 혹은 early after-depolarization이라는 이상 전기 현상의 원인이 되기도 한다.
Transmural heterogeneity in repolarization and arrhythmogenesis
재분극 과정의 전기적 불균질성은 여러 가지 질환이나 병적 상태에서 더욱 악화될 수 있으며, 이러한 불균질성은 T파의 형태적 변화나 QT 간격의 변화로 표현될 수 있다. T파 이상을 보이는 대표적인 질환으로서 허혈성 심질환 및 비후성 심근증 등에서 관찰되는 대칭적 모양의 깊은 T파의 역전은 심내막과 심외막 사이의 재분극 과정의 혼란을 극명하게 보여주는 예가 된다. 이외에도 심비대, 각차단 및 조기흥분 증후군 등의 경우 탈분극 과정의 지연에 따른 이차적인 재분극 과정의 시간적 지연을 유도하여 가장 탈분극이 늦게 이루어지는 부위에서 재분극 또한 지연됨으로 인해 이차적인 T파 변화(secondary T wave change)라는 형태적 변화를 일으키게 된다.
더 나아가 재분극 과정의 전기적 불균질성에서 비롯되는 T 파의 형태적 변형과 이에 따른 부정맥의 발생은 매우 중요한 임상적 의미를 지니며, 이와 관련된 의학적인 증거들은 매우 다양하다. Microvolt level T-waves alternans는 반복되는 심박동 사이에서 심실국소부위의 재분극 과정의 beat-to-beat 변화에 의해 T파의 형태가 반복적으로 교대되면서 그 모양의 차이를 보이는 전기적 현상이다. 따라서 ‘repolarization alternans’라고도 불린다. 이 소견은 심실성 빈맥이나 심장돌연사의 발생과 밀접한 연관성을 지니는 것으로 보고되고 있다.15 이 현상은 calcium restitution hypothesis에 따르면 세포 단위에서의 ryanodine receptor (RyRs) 활성화 과정의 이상, sarcoplasmic recticulum (SR) Ca2+ release, SR Ca2+ uptake, intra-SR Ca2+ redistribution 및 세포내로의 Ca2+ 유입 과정의 이상 등 calcium transport 과정의 이상을 동반하는 여러 병적인 상태에서 나타나는 [Ca2+]i의 alteration 에 의한 것으로 이로 인해 APD의 alternans가 나타나는 것으로 보고되고 있다. 이러한 alternans를 보이는 국소 심근부위, 즉, APD의 연장을 보이는 부위에서 전도장애(unidirectional block)가 발생하고, wave break가 이루어지면서 reentry가 발생되는 상황이 비롯 될 수 있다(Figure 4).15 결국 이러한 설명은 재분극 과정의 dispersion (T peak- T end) 정도 증가가 reentrant arrhythmia 발생의 중요한 조건이 된다는 Kuo 등16의 연구 결과와 같은 의미로 해석이 가능하다.
질환으로는 브루가다 증후군(Brugada syndrome)과 long QT syndrome이 재분극 과정의 전기적 불균질성을 보이는 대표적 질환으로 알려져 있다. 브루가다 증후군의 경우 우심실외벽부 심근세포의 action potential dome이 위축 혹은 소실되면서 우심실 전벽에 걸쳐 transmural voltage gradient 가 발생하고, 이러한 전위차이가 표면심전도, 특히 우측 전흉부 유도(V1–3)에서 ST 분절 상승으로 표현되는 것으로 알려져 있다. 이러한 전기적 현상은 early repolarization syndrome에서 관찰되는 J wave 생성의 기전 설명에도 동일하게 이용된다. 이러한 전위차이에 의해 electrotonic current가 발생하여 extrasystolic activity를 일으키고, 국소적으로 전기적 조건이 충족되면 phase 2 reentry 기전을 통해 VT/VF가 발생되는 것으로 보고되고 있다(Figure 5).17 그러나 이 질환에서 실제로 심실전벽(transmural)에 걸쳐 reentry 기전을 유지할 정도의 충분한 전기적 불균질성이 존재하는가에 대하여는 아직도 논란이 있다. 재분극 과정의 전기적 불균질성에 의한 부정맥의 발생 기전으로 인용되는 가장 중요한 기전이 phase 2 reentry 개념이다. 즉, 재분극이 지연된 심근 부위로부터 재분극이 이미 완료된 심근 부위로, phase 2에 electrotonic current의 흐름이 발생하여 조기박동을 유도할 수 있다는 기전이다. 그러나 phase 2 reentry라는 명칭에서 의미하는 진정한 의미의 reentry, 즉 eletrotonic current의 source가 되었던 심근 부위가 다시 2차적으로 재탈분극이 되는 것이 아니라, 단지 주위의 재분극이 완료된 심근으로의 current가 유지되는 현상으로 진정한 의미에서의 reentry는 아니라는 주장도 있다.18 또한, phase 2 reentry 개념에서 추정하는 충분한 activation gradient와 repolarization gradient는 주로 심근세포 간의 uncoupling이 존재하는 경우 발생될 수 있다.19 그러나 이런 조건에서는 electrotonic current는 감소되어 phase 2 reentry 를 일으킬만한 충분한 힘을 지니는 current가 유지되기 어렵다는 repolarization gradient와 electrotonic current 사이의 괴리가 지적되고 있다.18 이러한 논란이 있음에도 long QT syndrome의 경우 interventricular repolarizaiton의 불균질성이 부정맥 발생의 근거로 제시되고 있고, 브루가다 증후군의 경우에는 sodium channel의 기능장애와 더불어 우심실 유출로 부위의 ion channel gene expression의 transmural difference에 의한 unidirectional block, phase 2 reentry 혹은 rotor dependent한 부정맥 발생 기전이 이 환자에서의 부정맥 기전으로 받아들여지고 있다.
결론
진단적 예민도에 있어서 제한점은 있으나 T파의 형태 분석은 임상적으로 다양한 심질환의 진단과 환자의 전신적 상태를 파악하는 데 널리 이용되고 있다. 실제로 T파, 특히 크기와 형태의 변화는 허혈성 심질환, 심비대, 심근증 등의 구조적 심질환 및 전해질 장애 등 여러 동반질환을 진단하고 평가하는 데 주요한 심전도 소견이 된다. 임상에서 이러한 질환의 빈도가 높고, 환자의 심장 상태는 시간의 변화에 따라 다양한 변화를 보일 수 있으므로 이러한 변화를 파악하기 위하여 T파의 변화를 분석하는 것은 매우 중요하다. 더불어 최근 임상적으로 주요하게 다루어 지고 있는 일차성 부정맥 질환(primary electrical disorder; Brugada syndrome, long QT syndrome, short QT syndrome,20 early repolarization syndrome21)을 진단하는 데 ST 분절, T파 및 QT 간격의 분석은 더 강조할 수 없을 정도로 중요하다. 익숙한 듯 보이는 T파를 마주한 경우에도 특히, 실신이나 심장돌연사의 증상으로 병원을 찾는 환자에게서 T파의 분석은 간과해서는 안될 중요한 분석 대상이 된다는 사실을 다시 한번 강조하고 싶다. 이 글의 내용은 T파와 관련된 충분한 정보를 제공 하기에는 매우 부족하며, 좀 더 의미 있는 T파의 변화를 해석하기 위해서는 앞으로도 많은 연구가 이루어져야 한다.
References
Biography
Man Young Lee, MD, PhD